Tumeur au cerveau : le drame du médulloblastome

Le médulloblastome est le cas le plus fréquent de tumeur au cerveau chez les enfants. C’est une maladie terrible, si triste en fait qu’il est difficile d’en parler et l’on en sort toujours le cœur brisé.

Quand les enfants ont la chance de survivre, ce qui, heureusement, arrive maintenant souvent (environ 80 % des cas), ils gardent fréquemment de lourdes séquelles : baisse de quotient intellectuel et échec scolaire voire handicap mental, baisse de croissance, surdité, instabilité, sensibilité aux infections, absence de puberté, risque multiplié de cancer à cause de la radio- et de la chimiothérapie.

C’est pourquoi la médecine cherche désespérément à améliorer les traitements. Et puisque désormais on parvient à faire survivre les enfants, comment leur permettre de vivre normalement sans séquelle ?

C’est ce qu’on n’arrive pas à faire, ou très mal aujourd’hui.

L’émouvante aventure d’Ashya King

Le médulloblastome est le cancer dont est victime le petit Ashya King, 5 ans.

Ashya King est devenu célèbre l’été dernier (2014) parce que ses parents ont fait l’objet d’une traque internationale lancée par les autorités médicales britanniques. Ils étaient accusés d’avoir « kidnappé » leur fils de l’hôpital de Southampton, et de refuser les soins. Les parents d’Ashya se sont donc retrouvés en prison.

En fait, ils cherchaient à l’emmener se faire soigner à Prague, avec un autre traitement, la protonthérapie, contesté par les médecins anglais. Ils furent toutefois libérés et autorisés par un juge à faire traiter Ashya comme ils l’entendaient.

Aujourd’hui, le petit Ashya King va bien mais personne n’a suffisamment de recul pour juger réellement de l’efficacité des traitements réalisés à Prague.

La controverse continue et les médecins anglais maintiennent leur position. Ils estiment que la conduite des parents a mis leur enfant en danger et a fortement réduit ses chances de survie. Elles ne seraient plus que de 50 % au lieu de 80 % si les parents n’avaient pas discuté et avaient suivi le protocole de traitement normal [1].

Il est évident que tous les intervenants dans cette affaire voulaient le bien d’Ashya. Personne, ni les médecins, et encore moins ses parents, n’a voulu lui causer du tort.

Comment en est-on arrivé là ? C’est que tout n’est pas clair dans le traitement officiel du médulloblastome. Nous allons donc faire le point à ce sujet.

Première étape : la chirurgie

La première étape du traitement est d’ouvrir la boîte crânienne pour couper la tumeur au bistouri, en essayant de la retirer en entier.

Le médulloblastome se trouve en général dans la partie arrière du cerveau, ce qu’on appelle la fosse postérieure.

On se doute que l’opération est délicate. La moindre zone de cerveau abîmée au cours de l’opération laisserait des séquelles. De plus, la tumeur se trouve en général en profondeur. Le chirurgien est obligé de passer très délicatement entre des zones normales du cerveau pour y accéder. Enfin, même avec un microscope, il est impossible de retirer toutes les cellules cancéreuses au cours de l’opération. Le médulloblastome est en général une tumeur volumineuse non encapsulée, donc difficile à enlever totalement.

Parfois la chirurgie est précédée d’une chimiothérapie, c’est-à-dire des poisons anticellules (cytotoxiques), afin de faciliter la chirurgie. Quand les enfants sont très jeunes, moins de 3 ans, le traitement s’arrête là, car leur infliger des rayons ionisants dans le cerveau dans le cadre d’une radiothérapie complémentaire provoquerait trop de séquelles à un moment où leur cerveau est en pleine maturation.

On peut aussi leur faire une chimiothérapie directement après la chirurgie.

Mais dans la mesure où le neurochirurgien ne sait jamais s’il n’a pas laissé quelques cellules cancéreuses au pourtour de la zone opératoire, on essaye autant que possible de compléter le traitement par des rayons (radiothérapie).

La simple chirurgie donc, bien qu’essentielle pour commencer la bataille contre la tumeur, n’est qu’une première étape. Dès le lendemain, le patient opéré doit passer une IRM pour évaluer ce qu’il reste comme tissus cancéreux (il en reste toujours un peu) et en général continuer le travail de destruction grâce à la radiothérapie.

Deuxième étape : la radiothérapie

La radiothérapie est un terme générique pour détruire les cellules cancéreuses grâce aux radiations ionisantes.

Les radiations tuent les cellules en perturbant leur ADN.

Mais elles tuent en premier les cellules qui sont en cours de division (ce qu’on appelle la mitose cellulaire) car, justement, à ce moment-là l’ADN est exposé.

Or, les cellules cancéreuses ont tendance à se diviser plus rapidement et c’est pourquoi elles sont particulièrement radiosensibles. La radiothérapie est donc supposée tuer les cellules cancéreuses restantes.

Mais la radiothérapie affecte aussi les cellules saines en division dans la zone irradiée et elle est donc toujours un compromis : il faut détruire un maximum de cellules cancéreuses tout en épargnant au maximum les cellules saines. Le champ d’irradiation est donc extrêmement précis, ciblé, ce qui impose la plupart du temps de positionner l’enfant sur la table d’irradiation sous anesthésie générale.

Les tissus qui se renouvellent rapidement comme la peau, les cheveux, la moelle osseuse, et l’intérieur des intestins sont affectés immédiatement par la chimiothérapie qui succède à la radiothérapie, ou qui est administrée simultanément. C’est pourquoi, suite à la radiothérapie et à la chimiothérapie associée, le patient a des brûlures, perd ses cheveux, connaît une baisse de son immunité (ce sont les cellules de la moelle osseuse qui fabriquent les globules blancs) et souffre de diarrhée. Ce sont les effets immédiats.

En revanche, les cellules nerveuses du médulloblastome se renouvellent moins vite. Elles ne réagissent donc qu’après un certain délai à la radiothérapie. Pour cette raison, des effets indésirables de la radiothérapie apparaissent aussi bien après la fin du traitement et peuvent s’étaler dans le temps.

Les radiations ne tuent pas toujours les cellules immédiatement. Cela peut prendre des jours ou même des semaines et elles peuvent continuer à mourir des mois après la fin du traitement. Pour cette raison, les cancérologues considèrent que la chimiothérapie peut sensibiliser plus facilement les cellules cancéreuses à la radiothérapie. On dit que la chimiothérapie rend plus « radiosensibles » les cellules cancéreuses.

Les nouvelles techniques de radiothérapie sont-elles supérieures ?

Les premières radiothérapies datent des années 1920. On envoyait simplement sur une partie du corps un rayonnement de photons, comme pour les radios visant à voir l’intérieur du corps, mais en beaucoup plus intense. Inévitablement, les tissus environnants étaient abîmés.

La technique fut ensuite affinée. Mais le principe est toujours le même : détruire les cellules qui sont en phase de reproduction, sachant que les cellules cancéreuses, qui sont en multiplication permanente et incontrôlée, seront touchées les premières.

On dispose aujourd’hui de multiples façons d’utiliser la radiothérapie. Le classique appareil à rayons X, qui envoie un faisceau d’électrons ou des photons, en est une et reste la plus largement utilisée.

On peut aussi implanter au milieu de la tumeur, grâce à une seringue, un petit noyau radioactif de la taille d’un grain de riz. C’est lui qui irradie autour de lui à des distances parfaitement calculées, donc très précises. Cela permet d’éviter de faire passer des rayons à travers tout le corps et donc de brûler des tissus sains. La tumeur est ainsi atteinte et brûlée de l’intérieur, ce qui peut éviter le passage des rayons au travers des tissus sains.

On peut aussi injecter un produit radioactif dans le sang, lié à des molécules dont on sait qu’elles cherchent à rejoindre les cellules cancéreuses, par exemple des anticorps monoclonaux.

On peut projeter des rayons radioactifs faibles sous plusieurs directions, de manière à ce qu’ils se croisent au niveau de la tumeur, et que seule cette zone-là soit fortement irradiée. Cette méthode est même utilisée aujourd’hui pour irradier une zone en trois dimensions, grâce à un suivi informatisé : c’est la radiothérapie stéréotaxique, donc parfaitement ciblée en 3D.

Cette technique a encore été affinée par un procédé de radiothérapie utilisant des protons à la place des photons. C’est la protonthérapie.

Elle permet d’envoyer sur la tumeur des protons radioactifs qui, au lieu de continuer leur chemin et d’abîmer tous les tissus qu’ils traversent, s’arrêtent là et délivrent toute leur énergie.

L’effet est beaucoup plus fort, mais aussi beaucoup plus localisé. Cette méthode est particulièrement adaptée pour les tumeurs bien délimitées, comme les tumeurs de l’œil.

C’est une technique déjà ancienne, datant des années 1950, et qui nécessite des installations gigantesques : un seul appareil pèse plus de 250 tonnes ! Ce sont d’ailleurs en général des installations dédiées à la recherche nucléaire qui ont été reconverties en centres de traitement médicaux.

Cette technique connaît actuellement un regain d’intérêt car, grâce aux progrès de l’informatique, on peut aujourd’hui obtenir des images en 3D des tumeurs et programmer ces machines pour qu’elles projettent leurs protons exactement sur la zone de la tumeur, en épargnant les tissus environnants.

Les faits suggèrent fortement que la protonthérapie est plus efficace pour traiter les enfants atteints de médulloblastome. Une étude récente indique que :
« La protonthérapie produit un résultat supérieur en réduisant le risque de cancer secondaire et de mortalité cardiaque par rapport à la radiothérapie pour tous les patients atteints de médulloblastome dans un grand échantillon représentatif aux Etats-Unis, mais l’ampleur de cette différence positive dépend fortement du développement anatomique du patient. [2] »

C’est donc cette technique que les parents d’Ashya King ont voulu pour leur enfant. Elle n’était pas disponible en Angleterre et elle coûte très cher. Ils ont donc décidé de vendre leur maison en Espagne pour financer le traitement, proposé par un centre de Prague, en République Tchèque.

Les parents d’Ashya King ont-ils eu raison ?

Ne connaissant pas le dossier médical précis d’Ashya King, et la presse n’y ayant pas eu accès non plus, il m’est impossible de savoir pourquoi les médecins anglais n’ont pas voulu qu’Ashya King fasse de la protonthérapie.

Une explication pourrait être que sa tumeur était diffuse et non localisée précisément, avec des cellules cancéreuses présentes un peu partout dans la fosse postérieure qui peuvent suivre le liquide céphalorachidien le long de la moelle épinière. Dans ce cas, protonthérapie ou non, il est de toute façon nécessaire de réaliser une irradiation crâniospinale complète, c’est-à-dire du cerveau et de la moelle épinière. On ne peut pas se contenter d’une zone précise, comme dans le cas de la tumeur de l’œil, car on risquerait alors d’épargner des cellules cancéreuses se trouvant ailleurs.

D’autre part, les médecins anglais se sont trouvés devant un grave problème : au-delà de la technique de radiothérapie, il est surtout très important de réaliser le traitement le plus vite possible après la chirurgie. En effet, quand la chirurgie a retiré l’essentiel de la tumeur, il ne faut pas perdre de temps pour frapper les cellules cancéreuses restantes, avant qu’elles n’aient le temps de se multiplier à nouveau.

Au bout de sept semaines, il est trop tard pour lancer la radiothérapie. Or, les parents d’Ashya King ont emporté leur fils environ 5 semaines après l’opération chirurgicale. Le temps qu’ils arrivent à Prague et que l’hôpital prépare les séances de protonthérapie, ce qui prend en général deux semaines, le délai risquait d’être dépassé.

Enfin, parents et médecins ne s’entendaient pas sur un autre point encore : fallait-il, en plus de la chirurgie et de la radiothérapie, faire aussi de la chimiothérapie, sachant que cela allait encore aggraver les effets secondaires ?

Les parents avaient reçu un avis négatif d’un expert européen du cancer [3]. L’équipe de Southampton, elle, aurait bien voulu faire aussi la chimiothérapie.

Alors, qui croire ?

La délicate question de la chimiothérapie contre les tumeurs au cerveau

La chimiothérapie consiste à introduire des poisons dans le sang pour tuer les cellules, dans l’espoir là encore de tuer un maximum de cellules cancéreuses et un minimum de cellules saines.

Le problème des tumeurs au cerveau est que le sang n’y accède pas facilement. Le cerveau est en effet protégé par une barrière qui empêche les toxines de passer. Cette barrière, appelée « hémato-encéphalique », empêche les produits de chimiothérapie de passer.

Toutefois, il se peut que la tumeur au cerveau affaiblisse la barrière hémato-encéphalique. C’est ce qui a donné l’idée à des médecins, dans les années 70, de donner malgré tout des produits de chimiothérapie aux patients souffrant de médulloblastome.

Depuis près de 50 ans maintenant, la pratique de la chimiothérapie s’est installée.

Mais les preuves de son efficacité sont limitées.

Les études randomisées contrôlées, les seules études permettant d’établir avec un haut degré de certitude qu’un traitement est efficace, n’ont pas, à ce jour, validé l’efficacité de la chimiothérapie contre le médulloblastome.

Une revue d’étude réalisée par Cochrane et publiée le 1er janvier 2015 a encore confirmé cela [4].

Il existe cependant des études non randomisées ni contrôlées, réalisées par le Dr Packer au début des années 90, qui ont conclu à l’efficacité des traitements de chimiothérapie et c’est pourquoi beaucoup de médecins la pratiquent aux Etats-Unis.

En France, le traitement standard est toujours actuellement chirurgie + radiothérapie uniquement.

Mais il est normal que, mis au pied du mur, chacun hésite.

Responsabilité médicale contre responsabilité parentale

Derrière l’affaire Ashya King, on retrouve le conflit qui se produit parfois entre les droits des parents et la responsabilité des médecins vis-à-vis des enfants mineurs.

Ce problème est particulièrement aigu en cancérologie où quasiment tous les enfants, en Europe, sont enrôlés dans des protocoles expérimentaux. Le but de ces expériences n’est pas de leur assurer à eux le meilleur traitement possible, mais de faire progresser la recherche pour mieux soigner les futurs patients, ce qui est très différent.

Le sujet est sérieux.

Le Dr Nicole Délépine, pédiatre et oncologue (cancérologue) à l’hôpital de Garches, a connu les plus grandes difficultés avec les autorités médicales parce qu’elle refusait de faire participer ses petits patients à des essais cliniques où ils risquaient de recevoir un faux médicament (placebo) dans le but de déterminer si oui ou non la chimiothérapie était nécessaire, notamment dans le cas du médulloblastome [5].

S’appuyant sur la célèbre étude de Philadelphie du Dr Packer, qui avait démontré en 1994 qu’ajouter la chimiothérapie au protocole standard chirurgie + radiothérapie permettait un taux de survie de 85 % des patients, elle refusait de priver ses enfants d’un traitement aussi efficace.

Les autorités et la plupart de ses confrères, de leur côté, arguaient que l’étude de Philadelphie n’a pas été réalisée « en double-aveugle randomisée contre placebo ». Elle ne concerne de plus que les cas de médulloblastome les plus difficiles à traiter. Par conséquent, ils jugeaient nécessaire de faire une étude en bonne et due forme, au risque de sacrifier les enfants qui recevraient le placebo, pour déterminer de façon rigoureuse si ce traitement était vraiment supérieur. En effet, la chimiothérapie provoque de très graves effets indésirables et l’administrer à tous les enfants alors que cela n’a pas d’intérêt thérapeutique serait une faute médicale gravissime.

On comprend l’extrême importance du débat. On comprend combien il est difficile et délicat de prendre parti.

Pourquoi subir une chimio si ça ne sert peut-être à rien ? D’un autre côté, faut-il se priver d’un traitement qui est peut-être efficace ?

Tant que ce point n’aura pas été clarifié par une étude randomisée contrôlée, les enfants, leurs parents et leurs médecins continueront à hésiter sans savoir que choisir, jouant à pile ou face la santé et peut-être la vie des malades.

Personne n’a de réponse aujourd’hui.

Ce sujet est pourtant crucial et il concerne en plus toutes les maladies qui font l’objet de recherches.

On est très loin de la caricature d’un conflit opposant des médecins cherchant à soigner l’enfant et obligés de contrarier des parents obscurantistes, voire « Témoins de Jéhovah », qui refuseraient les traitements validés scientifiquement.

Si c’était le cas, l’affaire ne serait pas difficile à trancher : il suffirait d’appliquer la loi générale selon laquelle être parent ne vous autorise pas pour autant à mettre votre enfant en danger. C’est ainsi par exemple que, même si c’est votre enfant, vous n’avez pas le droit de le dispenser de mettre sa ceinture de sécurité ; vous ne pouvez pas l’autoriser à se droguer, ni à faire des excès de vitesse, etc. De la même façon, si un traitement est clairement indispensable pour sauver la vie d’un enfant, alors il n’y a aucune raison d’autoriser ses parents à s’y opposer.

Le problème est que, en médecine, les cas où les choses sont claires sont plutôt l’exception.

Et sur ce sujet, la recherche piétine. Les grandes améliorations du traitement du médulloblastome datent maintenant d’il y a plus de 20 ans (1994). Le véritable espoir de traitement, selon moi, serait de trouver la cause de cette terrible maladie, pour la prévenir. Dans ce domaine, on ne peut cependant que constater un terrible manque d’intérêt.

Une lueur d’espoir toutefois…

De simples vitamines contre le médulloblastome

Le médulloblastome ne peut pas être traité sans chirurgie, radiation ni chimiothérapie. En revanche, il semblerait qu’il puisse être prévenu grâce à de simples vitamines.

En effet, une carence en vitamines prénatales pourrait être la cause des tumeurs du cerveau à l’origine du médulloblastome chez les enfants.

Une étude américaine réalisée en 2006 a indiqué que la prise de multivitamines par les femmes avant la conception et dans les premiers mois de la grossesse diminue le risque de tumeur au cerveau chez les enfants.

La découverte a été faite par les Drs Greta R. Bunin, Ph. D., de l’hôpital pédiatrique de Philadelphie, et ses collègues à l’hôpital des recherches des enfants de rue, Judas, à Memphis. Les mères des enfants avec des tumeurs de cerveau ont tendance à avoir des régimes plus bas en folate et fer. L’étude est rapportée en septembre 2006 dans la revue Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention.

Il n’a par contre pas été détecté d’effet protecteur des multivitamines contre le médulloblastome quand les vitamines ont été prises plus tard dans la grossesse, par rapport à la période autour de la conception.
« Nos résultats suggèrent que le moment qui suit la conception est une période critique dans le développement de ces tumeurs » a commenté le Dr Bunin, ajoutant que « cependant, la plupart des femmes ne savent pas encore qu’elles sont enceintes à ce moment. C’est pourquoi je conseille aux femmes en âge de procréer de prendre des multivitamines pour empêcher les défauts du tube neural. »

On savait en effet que les folates (vitamine B9) réduisent le risque de problèmes du cerveau et de la moelle épinière, comme le spina bifida et l’encéphalocèle, qui est un développement du cerveau hors de la boite crânienne. Il se pourrait donc que les vitamines diminuent aussi le risque de cancer du cerveau.

Attention, il n’est cependant pas certain que ces résultats soient significatifs et les auteurs ont eux-mêmes affirmé que les résultats avaient peut-être été influencés en raison de la conception rétrospective de l’étude.

D’autres chercheurs ont mis en évidence un virus, le Cytomégalovirus humain (HCMV) qui pourrait affaiblir le système immunitaire de la mère pendant la grossesse et de l’enfant les premiers mois de sa vie [6].

La contamination pendant la grossesse par le HCMV n’a pas de conséquence pour la mère, mais elle peut transmettre le virus au fœtus à travers le placenta si elle n’est pas immunisée préalablement. Cette infection provoquerait alors une prolifération cellulaire du médulloblastome.

La solution serait de traiter le HCMV avec des antiviraux pour combattre le médulloblastome.

Ce sont là des pistes prometteuses.

Bien à vous,

Jean-Marc Dupuis

Sources de cet article :

[1] Ashya King : la fuite des parents a réduit ses chances de survie

[2] A comparative study on the risks of radiogenic second cancers and cardiac mortality in a set of pediatric medulloblastoma patients treated with photon or proton craniospinal irradiation

[3] Ashya King’s parents hit back at report which claims they ‘reduced his survival chances by 30 per cent’

[4] Chemotherapy for children with medulloblastoma

[5] Nicole Delepine

[6] Detection of human cytomegalovirus in medulloblastomas reveals a potential therapeutic target