L’origine secrète de la chimiothérapie

Le récit qui va suivre sur l’origine de la chimiothérapie n’est pas secret en soi. Vous pouvez le trouver dans tous les manuels d’histoire de la médecine.

Seulement, peu de patients ont entendu parler de l’origine de la chimiothérapie.

En ce sens, c’est un secret jalousement gardé dans les milieux médicaux.

Pourtant, il est indispensable de connaître cette histoire pour comprendre comment fonctionne la chimiothérapie contre le cancer. Tout patient devrait avoir le droit de l’entendre avant de commencer son traitement.

L’histoire de la chimiothérapie

Le début de l’histoire de la chimiothérapie remonte à l’automne 1917. Nous sommes dans les mois les plus sinistres de la Première Guerre mondiale, qui a déjà fait des millions de morts pour rien. La scène se déroule dans la ville d’Ypres, dans la campagne flamande autrefois riante, aujourd’hui ravagée par la guerre de tranchées.

Les tirs d’artillerie ont enfin cessé. Plus de 5000 soldats alliés (essentiellement des Français, des Belges et des Canadiens) se reposent. Soudain, ils voient arriver sur eux des nappes de gaz verdâtre portées par le vent. Elles ont été lâchées par des machines inconnues manipulées par les Allemands, à quelques centaines de mètres de là. Personne ne se doute qu’il s’agit d’une nouvelle arme de destruction massive : le « gaz moutarde », la première arme chimique.

Quelques instants plus tard, ce n’est plus qu’un concert de hurlements, le spectacle abominable de milliers de corps brûlés vivants se tortillant sur le sol.

Le gaz moutarde, au contact de la peau, forme d’énormes cloques. Les muqueuses sont attaquées, les yeux, lèvres et poumons brûlés. Toutefois, les hommes ne meurent qu’au bout de quelques jours d’infections généralisées et d’hémorragies. Ainsi que l’observeront les médecins, le gaz moutarde a l’effet épouvantable de détruire la moelle osseuse, supprimant les défenses immunitaires des victimes et stoppant le renouvellement des cellules sanguines.

Cette histoire me touche de près car mon arrière-grand-père était présent à la bataille d’Ypres. Par chance, il était monté au clocher de l’église pour observer le champ de bataille lorsque le gaz moutarde fut largué par les Allemands. Le gaz étant resté au raz du sol, il fut épargné.

Interdites par la Convention de Genève de 1925, les armes chimiques continueront néanmoins à être produites et utilisées. En 1943, les Allemands coulent un navire américain au large des côtes italiennes, près de Bari. Les cales de ce bateau sont bourrées de gaz moutarde qui se répand. Le médecin-colonel Steward Alexander, examinant les matelots tués par la catastrophe, confirmera que l’effet mortel du gaz moutarde vient de l’effondrement du nombre de globules blancs dans leur sang après quelques jours.

Il n’en fallait pas plus pour donner une étrange idée à deux jeunes scientifiques, Alfred Gilman et Louis Goodman de l’université de Yale, aux Etats-Unis, qui contribuaient au programme secret de recherche américain sur les armes chimiques (Chemical Warfare Service).

Puisque le gaz moutarde détruit les globules blancs, ne pourrait-il pas servir à traiter les enfants souffrant du cancer du sang, ou leucémie, qui se caractérise par une prolifération incontrôlée des globules blancs dans le sang ?

C’est ainsi que naquit la première chimiothérapie. Nous allons raconter l’histoire mais il faut d’abord faire un rappel sur la leucémie.

La leucémie, maladie du sang blanc

La leucémie lymphoblastique aigüe est un cancer du sang qui touche surtout les enfants vers l’âge de 4 et 5 ans.

Elle est provoquée par une maladie de la moelle osseuse.

On a du mal à imaginer qu’il puisse se passer quoi que ce soit d’intéressant dans notre moelle. Elle paraît isolée du reste du corps par le mur épais, dur et apparemment impénétrable des os qui l’entourent.

En réalité, nos os sont poreux, et notre moelle joue un rôle indispensable : elle fabrique les cellules de notre sang. Nos os laissent passer les cellules de sang fabriquées dans la moelle, qui rejoignent le flux sanguin et le régénèrent.

Il existe trois principaux types de cellules sanguines fabriquées par la moelle osseuse :

• Les globules rouges, très connus car ce sont eux qui donnent au sang sa couleur écarlate ; ils servent à transporter l’oxygène de nos poumons vers les cellules.
• Les plaquettes, qui servent à faire coaguler le sang.
• Les globules blancs, qui sont les soldats qui protègent notre organisme. Les globules blancs sont aussi nommés leucocytes (en grec ancien leucos veut dire blanc et cyte veut dire cellule).

Malheureusement, il arrive parfois que les cellules de la moelle osseuse deviennent folles et se mettent à proliférer : c’est le cancer du sang, ou leucémie.

La moelle osseuse se met à fabriquer tant de globules blancs que le sang lui-même devient blanchâtre. Les médecins du XIXe siècle qui ont observé cela pour la première fois ont donc appelé cette maladie la leucémie, qui veut dire « sang blanc » en grec, de leucos, blanc, et hemos, le sang.

La leucémie, une maladie mortelle à 99,93 %

Si les globules blancs se multiplient en cas de leucémie, il n’en va pas de même des autres cellules sanguines.

Le nombre de globules rouges baisse, entraînant une anémie qui se manifeste par un teint pâle et une grande fatigue. Le nombre de plaquettes baisse aussi, provoquant des risques d’hémorragie puisque le sang ne parvient plus à coaguler normalement.

Au moins, pensera-t-on, le grand nombre de globules blancs assure-t-il une protection maximale contre les infections. Malheureusement, ce n’est pas le cas. Au contraire, ces globules blancs si nombreux sont immatures et ne font même plus leur travail d’immunité. Le patient risque alors les infections et en particulier la septicémie, une infection généralisée mortelle.

La leucémie fut partiellement vaincue, on va le voir, en 1971, grâce à un traitement de chimiothérapie permettant de guérir 50 % des cas. Mais jusque là, c’était une maladie terrible et mortelle à 99,93 %. Les médecins de l’après-guerre n’avaient aucun traitement. Ils ne pratiquaient même pas la transfusion sanguine (remettre au malade un sang sain venant d’une autre personne) car cela ne faisait que prolonger inutilement les souffrances des malades.

Le défi médical du traitement de la leucémie est que les cellules qui se mettent à proliférer dans la moelle osseuse ne présentent qu’une différence infime avec les cellules saines. Leur capacité à se multiplier trop vite ne vient que d’une minuscule mutation du code se trouvant sur le ruban d’ADN caché à l’intérieur de leur noyau.

Ainsi, si l’on cherche à détruire les cellules cancéreuses avec un produit, les cellules saines mourront aussi. Le problème fut résumé ainsi en 1945 par un grand chercheur sur le cancer, le Pr W. H. Wolgom : « Les personnes qui n’ont pas de formation en chimie ou en médecine peuvent ne pas réaliser combien le problème est réellement difficile. Il est presque, pas tout-à-fait mais presque, aussi dur de trouver un produit qui dissoudrait l’oreille droite mais pas l’oreille gauche. »

Le gaz moutarde testé sur un patient cancéreux

Malgré cette difficulté apparemment insurmontable, nos deux chercheurs du Service de la guerre chimique décidèrent de tester les effets du gaz moutarde sur des souris souffrant de lymphome, un cancer des ganglions lymphoïdes qui produit lui aussi une prolifération de globules blancs (lymphocytes).

Et de fait, « après seulement deux administrations du composé, la tumeur commença à s’amollir et régresser jusqu’au point de ne plus être palpable ».

Le résultat était suffisamment encourageant, selon les deux chercheurs, pour justifier des essais sur l’être humain.

Nous sommes en effet en plein dans l’époque où la recherche médicale est entrée dans l’ère moderne. Les nouveaux chercheurs estiment qu’il est devenu éthique de faire courir des risques aux malades à partir du moment où cela permet d’améliorer leur connaissance de la maladie et qu’existe l’espoir de déboucher sur des traitements pour les patients suivants, même si cet espoir est faible.

Ceci est en contradiction avec la vision classique du médecin qui s’engageait, en prêtant le serment d’Hippocrate à « d’abord ne pas nuire » à son patient (« primum non nocere »). Mais ce serment était-il respecté dans les faits par une profession qui pratiquait à grande échelle les saignées, les purgations, les prétendus « traitements » au mercure, à l’arsenic et à l’antimoine (des poisons violents), sans la moindre preuve scientifique d’efficacité ?

Toujours est-il qu’Alfred Gilman et Louis Goodman décidèrent d’essayer leur idée sur un patient. C’était un homme, J.D., de 48 ans, souffrant d’un lymphome. Il reçut des injections de gaz moutarde en intraveineuse. Il réagit au début comme les souris : ses tumeurs disparurent en dix jours. Un mois plus tard, elles avaient réapparu, et il fut traité à nouveau au gaz moutarde. En fait, comme on pouvait s’y attendre, l’arme chimique avait détruit sa moelle osseuse en même temps qu’elle avait détruit le lymphome, et comme les malheureux soldats, J. D. mourut. Selon les médecins, le traitement n’avait pas ralenti sa maladie. Au contraire, « sa mort fut hâtée par les effets indésirables du médicament sur sa moelle osseuse », autrement dit ses globules rouges et ses plaquettes avaient aussi été détruits.

Le patient suivant eut encore moins de chance : le traitement n’eut aucun effet sur sa tumeur. Par contre, il détruisit totalement sa moelle osseuse, causant sa mort.

Le gaz moutarde fut déclaré « bien trop toxique », même pour le traitement du cancer. Mais l’expérience des souris et du premier malade qui avaient semblé connaître une rémission avant de mourir, puisque leur cancer avait effectivement régressé, avait frappé les esprits.

Des chimistes commencèrent donc à « travailler » sur le gaz moutarde pour le modifier et créer des molécules légèrement différentes dont l’une, espérait-on, aurait le même effet sur les tumeurs tout en étant moins destructrice pour la moelle osseuse.

Le Service de la guerre chimique de l’armée américaine reconverti en centre de recherche en chimiothérapie

Ces recherches eurent lieu au Service de la guerre chimique de l’armée américaine, sous la direction du Dr Cornelius Rhoads.

Ce service fut fermé en 1945 mais les installations et tout le personnel furent reconvertis en centre de traitement du cancer. Deux philanthropes américains, Alfred Sloan et Charles Kettering, firent une donation en 1948 pour poursuivre les travaux et c’est ainsi que naquit l’Institut Sloan-Kettering, qui fait toujours référence aujourd’hui dans le traitement du cancer.

À force d’essais, ils découvrirent en effet des substances dérivées du gaz moutarde qui étaient moins toxiques et pouvaient être utilisées pour réduire les tumeurs en limitant les effets indésirables pour le patient. C’est ainsi qu’apparut le premier groupe de médicaments de chimiothérapie, incluant le thiotépa (1950), le chlorambucil (1953), le melphalan (1953) et la cyclophosphamide (1957), encore utilisés aujourd’hui.

Le melphalan, combiné avec des corticoïdes, est utilisé dans le traitement du myélome, une autre forme de cancer de la moelle osseuse. Le melphalan ne diffère du gaz moutarde que parce que les chimistes ont remplacé un atome de soufre par un groupement azoté.

Mais il allait s’avérer que le traitement de la leucémie ne réussirait pas avec une seule catégorie de médicaments. C’est l’administration d’une combinaison de produits qui allait permettre de vaincre la maladie.

Découverte du méthotrexate

Peu après la découverte des effets du gaz moutarde sur la leucémie, un chercheur de Harvard, Sydney Farber, s’aperçut que ses jeunes patients leucémiques mouraient plus vite lorsqu’il leur donnait de l’acide folique (vitamine B9).

Au lieu d’abandonner immédiatement le traitement, il eut l’idée suivante, qui paraît évidente aujourd’hui, mais qui était absolument géniale : puisque l’acide folique accélère le décès, alors une substance qui bloquerait l’action de l’acide folique pourrait peut-être guérir les malades ?

En collaboration avec Harriett Kilte et les chimistes des Laboratoires Lederle, Farber mit au point l’aminopterine, puis l’amethopterine (méthotrexate), une substance « anti-folate » qui, en effet, se révéla efficace pour bloquer la prolifération des cellules cancéreuses.

En effet, les cellules ont besoin d’acide folique pour se reproduire. En donnant de l’acide folique à ses patients, Farber avait sans le savoir « nourri » les cellules cancéreuses en leur permettant de se multiplier encore plus vite.

D’autres médicaments antileucémiques furent encore découverts pendant cette période : le 6-mercaptopurine (6-mp) et un alkaloïde, extrait de plante tropicale, la vincristine.

Toutefois, ces produits seuls continuaient à causer plus de tort que de bien aux malades. En 1967, après 20 ans d’essai, une enquête sur 1000 enfants traités pendant la période révéla que seuls deux d’entre eux pouvaient être considérés avoir été « guéris », c’est-à-dire avoir survécu plus de 5 ans.

La lutte contre la leucémie semblait donc désespérée.

Le traitement de la leucémie

C’est à un ancien du Service de la guerre chimique, le Dr Howard Skippper du Sloan-Kettering Institute, que nous devons le protocole de traitement qui permit de faire passer le taux de survie à 5 ans des enfants leucémiques de 0,07 % en 1945 à 71 % aujourd’hui.

Influencé par la culture militaire, il comprit que la leucémie ne pourrait être vaincue que par une éradication totale de l’ennemi : les cellules cancéreuses dans la moelle osseuse.

Il fallait être prêt, aussi bien en pratique que psychologiquement, à pratiquer sur les patients une guerre totale, en recourant aussi bien aux armes chimiques (chimiothérapie) qu’à l’arme nucléaire (radiothérapie), en ne s’imposant qu’une seule limite : que le traitement s’arrête juste avant de tuer le malade.

Il fallait pour cela accepter de fermer les yeux sur tous les enfants qui allaient être sacrifiés pour que cette limite soit trouvée, et aussi accepter de faire endurer aux patients des douleurs indescriptibles : car chaque étape du traitement allait être suivie de nausées et de vomissements d’une telle gravité que la plupart des enfants souffriraient de malnutrition et verraient leur croissance interrompue. Par ailleurs, comme expliqué plus haut, leurs cellules saines seraient empoisonnées comme leurs cellules cancéreuses, ce qui leur ferait tomber les cheveux, remplirait leur bouche d’ulcères, et leur provoquerait une diarrhée et une cystite (inflammation du canal urinaire) chroniques.

Pendant toute cette affreuse période de recherche du traitement, les effets indésirables dépassèrent en gravité ceux de la maladie elle-même, et ce furent plus souvent les médicaments qui tuèrent les malades que le cancer lui-même.

Et pourtant, la solution finit par être trouvée par le Dr Skipper. Son innovation fut de comprendre que l’erreur de ses prédécesseurs avait été de cesser le traitement trop tôt.

La pratique, jusqu’à lui, avait été d’induire une rémission chez le malade, puis de réduire les doses pour limiter la toxicité du traitement. Le Dr Skipper, au contraire, décida d’accroître les doses une fois la rémission obtenue.

En effet, imagina-t-il avec raison, les cellules cancéreuses qui auront survécu à la première attaque sont forcément les plus résistantes et les plus malignes. Ce sont celles-là qu’il faut aller débusquer et annihiler avant qu’elles ne se multiplient et ne contre-attaquent en force.

On avait en effet observé que, lors des récidives du cancer, les médicaments étaient beaucoup moins efficaces, comme si les cellules cancéreuses avaient développé une résistance à la chimiothérapie.

Des médecins se mirent à appliquer ce principe : commencer par induire une rémission grâce à des médicaments relativement peu toxiques, la vincristine et la prednisone (dérivée de cortisone). À ce moment-là, une fois l’ennemi affaibli, lancer les armes de destruction massive méthotrexate et 6-mp, et continuer le traitement pendant deux à trois ans dans l’espoir d’éliminer la dernière cellule cancéreuse survivante.

Ce traitement permit un progrès modeste mais les médecins s’aperçurent que des cellules cancéreuses se réfugiaient dans le cerveau. Protégées par la barrière hémato-encéphalique, elles se trouvaient comme dans un bunker anti chimiothérapie.

C’est ce qui donna l’idée à un autre médecin, le Dr Pinkel, de sortir l’arme nucléaire : il décida d’infliger en complément du traitement des rayons radioactifs dans le cerveau des enfants leucémiques. Ce fut un échec. Il réagit sur le patient suivant en doublant la dose de rayons.

Cette fois, le taux de rechutes fut divisé par vingt !!!

Un pas de géant avait été accompli dans le traitement de la leucémie. Les souffrances endurées par les patients sacrifiés se révélaient utiles. Le taux de survie à 5 ans passa à 50 % en 1971 puis, par d’autres améliorations du traitement, monta à 71 % en 1995 chez les enfants.

Globalement, aujourd’hui, en incluant les adultes, 50 % des patients leucémiques survivent au delà de 5 ans après leur diagnostic.

Chimiothérapie : une histoire terrible, mais qui se finit bien

L’histoire de la chimiothérapie est donc terrible, mais elle se finit plutôt bien.

Je dis « plutôt », car le problème de la leucémie est loin d’être derrière nous. Le traitement actuel continue à entraîner des séquelles (baisse du QI, lié aux traitements dans le cerveau), et surtout une forte augmentation du risque de leucémie à l’âge adulte, qui est un effet secondaire du traitement.

C’est pourquoi les recherches continuent ardemment. On aimerait trouver un traitement moins toxique, moins agressif.

Le grand progrès dans le traitement de la leucémie est la greffe de moelle osseuse saine, que l’on implante dans les os du patient après avoir détruit entièrement la moelle malade. Ce traitement a encore progressé grâce à l’autogreffe, c’est-à-dire la culture de cellules saines du patient lui-même, qui permet de surmonter les problèmes d’incompatibilité immunitaire. Mais concernant la chimiothérapie elle-même, les progrès spectaculaires réalisés dans les années 60 n’ont pas été ré-édités. On traite toujours, grosso modo, la leucémie de la même façon. Le Dr Nicole Délépine, célèbre pour son service de traitement de la leucémie à l’hôpital de Garches, considère même que les nouveaux traitements que les labos cherchent à tester contre la leucémie ne méritent même pas d’être essayés. Pour elle le bon vieux méthotrexate reste le seul produit ayant fait ses preuves dans le domaine.

C’est au fond la différence entre la génération de nos parents, qui a connu les progrès de la médecine après Guerre, et la nôtre. Leur optimisme, leur confiance illimitée venait de la moisson de découvertes qui avaient lieu à l’époque. Et il est vrai que les progrès spectaculaires, comme celui du traitement de la leucémie, pouvait laisser espérer que le mouvement allait continuer de plus belle.

Dans la lutte contre le cancer, les progrès sont lents, très lents. Mais nous pouvons néanmoins nous estimer très heureux de disposer désormais de ce traitement contre la leucémie des enfants. Vraiment, c’est une bonne chose.

Maintenant, on comprendra aussi la volonté de personnes, de plus en plus nombreuses, de s’impliquer pour comprendre les causes (environnementales par exemple) des cancers, et découvrir les moyens de prévention les plus efficaces, en l’absence de traitements vraiment satisfaisants.

A votre santé !

Jean-Marc Dupuis

Article mis à jour le 14 avril 2016.